【人物与科研】南京农业大学李圣坤副教授课题组：Drimane类混源萜天然产物的快速合成及抑菌活性研究
导语
天然产物是新农药创制的重要源泉之一，不仅为新药开发提供多种多样的先导结构，还可以作为探针发现药物新靶标。Drimane类混源萜烯天然产物因具有丰富的生物活性而引起药物化学家和合成化学家的广泛关注，但目前开发的合成方法一般步骤较多，或者需要贵金属催化或介导。近日，南京农业大学李圣坤副教授课题组以廉价易得的二萜类天然产物香紫苏醇为原料，以Barton脱羧偶联反应作为关键步骤，经济性地实现了(+)-yahazunol的克级制备，合成了(+)-yahazunol相关天然产物(-)-zonarone, (-)-isozonarone, (-)-zonarol, (-)-isozonarol, (+)-chromazonarol和(+)-yahazunone，并首次探索了这类天然产物的农用抑菌活性。相关成果发表于J. Nat. Prod.(DOI: 10.1021/acs.jnatprod.8b00310)。
李圣坤副教授课题组简介
李圣坤课题组基于商品化杀菌剂和新骨架的活性天然产物这两种模型，并结合分子对接和计算机辅助药物设计，以呼吸电子传递链为靶标，进行手性农药化学及化学生物学——靶向呼吸电子传递链的新农药创制研究。
李圣坤副教授简介
李圣坤副教授，硕士生导师。1984年9月生，2013年12月获理学博士学位（西北农林科技大学和美国新泽西州立罗格斯大学联合培养，导师：吴文君教授和张绪穆教授）。2014年1月以高层次人才引进到南京农业大学植物保护学院农药系工作，担任副教授和硕士生导师。以第一作者或者通讯作者的身份在Angew. Chem. Int. Ed., J. Agric. Food Chem., Eur. J. Med. Chem.以及Org. Lett.等国际著名期刊上发表文章13篇；有4篇被SYNFACTS做专题报道，1篇被J. Agric. Food Chem.编辑选为热点；1篇被Organic Chemistry Portal选为热点文章；申报发明专利9件，其中已授权2件；参编教材一部（副主编）。曾获得“香江学者计划”，南京农业大学“钟山学术新秀”等。主持国家自然科学基金面上项目，国家自然科学基金青年项目，“两减”项目子课题和江苏省自然科学基金等项目。在上述基金的资助下，进行手性农药化学和化学生物学方面的研究。
前沿科研成果
Drimane类混源萜烯天然产物的
步骤经济性合成及抑菌活性探索
Drimane类混源萜烯天然产物（Figure 1A）广泛存在于自然界中，目前已被发现了几百种，这类天然产物具有丰富的生物活性，从而引起药物化学家和合成化学家的广泛关注。
Figure 1. Drimane类混源萜烯天然产物模型和yahazunol类相关产物
（来源：J. Nat. Prod.）
李圣坤课题组关注Drimane类混源萜烯化合物，是因为这类天然产物可以看作是病原菌呼吸作用中电子传递载体泛醇（ubiquinol）同系物的刚性化产物，也可看作是天然呼吸抑制剂Siccanin的简化体。
Figure 2. ubiquinol和(+)-chromazonarol的关系
（来源：J. Nat. Prod.）
鉴于此天然产物的结构复杂性，李圣坤课题组的探索分成以下三个层次：（1）提炼出此类天然产物家族的基本模型，通过“2＋0”的策略构建共价连接臂并实现类似物的制备和抑菌构效关系研究，发现了3类高抑菌活性的倍半萜生物碱（J. Agric. Food Chem. 2017, 65, 9013-9021）；（2）基于“仿生优化”思想，提出了生物活性导向的“混合合成”策略并进行结构优化和简化，获得高抑菌活性的Drimane类酰胺化合物；在合成天然产物Drimenal的基础上，通过功能导向的仿生结构优化，发现了具有杀菌剂新先导开发潜力的手性Drimane并噁嗪酮，并筛选出新型抑菌候选化合物4个（Eur. J. Med. Chem. 2018, 143, 558-567）；（3）开发新方法实现Drimane类混源萜烯天然产物的有效合成和抑菌活性研究。李圣坤课题组利用Barton脱羧偶联反应首次高效实现了yahazunol及相关天然产物的构建，发现了高抑菌活性的chromazonarol可作为杀菌剂先导（本文工作）；探索优化出了铁催化的脱羧偶联反应，为Siccanin类天然产物结构多样性制备和化学生物学研究打下基础（正在进行）。
目前合成Drimane类混源萜烯化合物的策略主要有四种（Figure 3）：仿生多烯环化、drimenyl醛和芳基金属试剂的偶联、硼代香紫苏内酯的偶联反应和付克烷基化反应等。但这些策略一般步骤较多，或者需要贵金属催化或介导，有的路线中还会出现异构化现象。
Figure 3. 合成Drimane类混源萜烯化合物的策略
（来源：J. Nat. Prod.）
近日，李圣坤课题组以廉价易得的二萜类天然产物香紫苏醇为原料、以Barton脱羧偶联反应作为关键步骤，分别通过4步和5步反应制备了yahazunol和yahazunone的乙酸酯（Figure 4），这两种乙酸酯通过yahazunol区域选择性乙酰化来制备是比较困难的。
Figure 4. yahazunol和yahazunone的乙酸酯的制备
（来源：J. Nat. Prod.）
对yahazunol的乙酸酯进行还原即可获得天然产物(+)-yahazunol，这是目前以香紫苏醇为原料，线性步骤最短的路线（仅5步）。并且这种路线可以实现(+)-yahazunol的克级制备。以yahazunol为原料通过简单的处理即可获得相关天然产物(-)-zonarone, (-)-isozonarone, (-)-zonarol, (-)-isozonarol, (+)-chromazonarol和(+)-yahazunone（Figure 5）。
Figure 5. (+)-yahazunol的克级制备及其衍生化
（来源：J. Nat. Prod.）
同时李圣坤课题组还首次对合成获得的yahazunol类天然产物以及衍生物进行了抑菌活性研究，发现(+)-yahazunone和(+)-chromazonarol对油菜菌核病菌表现出较好的抑制作用（Figure 6），其具有作为杀菌剂候选化合物的潜力。进一步的结构优化和生物活性探索仍在进行中。
Figure 6. (+)-yahazunol和相关产物的抗菌活性
（来源：J. Nat. Prod.）
该阶段性研究结果发表在J. Nat. Prod.上（DOI: 10.1021/acs.jnatprod.8b00310），南京农业大学硕士研究生张莎莎为第一作者，李圣坤老师为通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金（No. 21772094）和中央高校基本科研业务费（Y0201700151）的资助。
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